Der Fluss teilt sich im Stadtteil Gerresheim in die nördliche und die südliche Düssel. Beide Ströme teilen sich später erneut. Die vier Flussarme verlaufen im Quadrat um das historische Stadtzentrum und versorgen bis heute alle zentralen Wasseranlagen im Stadtkern. Der Gartenarchitekt Maximilian Friedrich Weyhe (1775 – 1846) entwarf zahlreiche Parkanlagen in Düsseldorf und integrierte die Düssel in den angelegten Teichen oder Kanälen. So entstanden unter anderem der Schwanenspiegel oder der bekannte Stadtgraben an der Königsallee.

Nachdem sie in Wülfrath entspringt, durchquert die Düssel das heutige Naturschutzgebiet des Neandertals. Der Fluss hat tiefe Schluchten in die Böden aus Ton, Kalkstein und Schiefer gegraben und eine sanfte Ebene geformt. Hier wurden viele Mühlen erbaut, von denen einige noch heute mit der Wasserkraft der Düssel betrieben werden.

Besonders in der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts war das Neandertal ein beliebtes Ziel für Künstler der Düsseldorfer Kunstakademie, die hier ihre künstlerischen Studien an den Felsformationen und Pflanzen durchführten. Auch der Maler Eduard Steinbrück ließ sich hier für sein mythologisches und allegorisches Kunstwerk Die Nymphe der Düssel von 1837 inspirieren.

Heute fließt die Düssel mit ihren vier Flussarmen durch das gesamte Stadtgebiet Düsseldorfs. Teilweise unter der Erdoberfläche, vorbei an Industriegebieten, zahlreichen Sehenswürdigkeiten, Wohn- und Naherholungsgebieten. Kurz bevor die Düssel in den Rhein fließt, verbinden sich die nördliche und südliche Düssel im Stadtgraben. Der städtische Raum hat sich im Laufe der Jahre verändert und die Düssel hat an Einfluss und Wichtigkeit verloren. Zwar ist die Düssel immer noch im heutigen Stadtbild zu sehen, doch ist sie gezähmt im geraden Flussbett und zieht als flaches Rinnsal ihres Weges.